Rozmowy wolne i frywolne

Angiogeneza to proces powstawania nowych naczyń włosowatych z już istniejącej sieci naczyń. Główne bodźce, pod wpływem których dochodzi do naczyniotworzenia, to uraz, niedotlenienie, zapalenie oraz pojawienie się nowotworu [1]. Bodźce te powodują uwalnianie czynników pobudzających angiogenezę, takich jak czynnik wzrostu fibroblastów (ang. fibroblast growth factor – FGF), czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), angiopoetyna 1, angiopoetyna 2, nabłonkowy czynnik wzrostu wiążący heparany (ang. heparine-binding epidermal growth factor – HB-EGF), insulinopodobny czynnik wzrostu (ang. insulin-like growth growth factor – IGF), łożyskowy czynnik wzrostu (ang. placental growth factor – PlGF), płytkopochodny czynnik wzrostu (ang. platelet derived growth factor – PDGF), czynnik wzrostu hepatocytów (ang. hepatocyte growth factor – HGF), transformujący czynnik wzrostu β (ang. transforming growth factor beta – TGF-b), czynnik indukowany hipoksją (ang. hipoxia-inducible factor 1 alpha – HIF-1a), bFGF i interleukina 8 (IL-8) [1, 2]. Wśród nich kluczową rolę odgrywa VEGF, którego obfitym źródłem są także same komórki nowotworowe.
Hipoksja tkanek wokół rozwijającego się guza nowotworowego oraz komórki nowotworowe produkujące czynniki wzrostu należą do mechanizmów powodujących, że wraz z rozwojem nowotworu dochodzi do wzrostu gęstości naczyń włosowatych. Nowo powstałe kapilary zapewniają szybką dostawę tlenu i substancji energetycznych. W konsekwencji prowadzą do dalszego wzrostu nowotworu, ale stanowią także drogę rozprzestrzeniania się komórek nowotworowych i możliwość powstania przerzutów odległych. A zatem proces angiogenezy warunkuje szybki wzrost nowotworów, w tym guzów litych, oraz przyspiesza i umożliwia powstawanie przerzutów nowotworowych [3], a inhibitory angiogenezy stanowią dużą terapeutyczną wartość zarówno w kontroli wzrostu guza, jak i jego przerzutów [4].
Od dłuższego czasu poszukuje się nowych metod w walce z chorobą nowotworową, w tym metod wspomagających stosowaną już terapię, leczenie chirurgiczne, chemioterapię czy też powodującą wiele efektów ubocznych agresywną radioterapię. Wobec powyższych faktów duże nadzieje daje możliwość ingerencji w proces angiogenezy. Dlatego też wciąż poszukuje się nowych sposobów zahamowania powstawania kapilar w otoczeniu nowotworu. W badaniach in vitro i in vivo udowodniono, że witaminy hamują neoangiogenezę na wielu jej etapach. Biorą udział w różnorodnych procesach na poziomie komórkowym i tkankowym. W pracy przedstawiono poznane dotąd mechanizmy, poprzez które witaminy wpływają na proces angiogenezy towarzyszący chorobom nowotworowym.

Witamina E
>
Termin witamina E dotyczy kilku pokrewnych związków chemicznych, izoprenoidowych pochodnych 6-hydroksychromianów. Spośród nich największą aktywność biologiczną wykazuje D-a-tokoferol.
Jednym ze sposobów, poprzez który tokotrienol hamuje angiogenezę, jest inhibicja reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA) [5, 6]. Tokoferol powoduje także zmniejszenie stężenia interleukiny 8 [6], która wzrasta po ekspozycji na nadtlenek wodoru, a więc w odpowiedzi na stres oksydatywny [7]. Potwierdzają to również inne badania, w których wykazano, że dawka 40 µM a-tokoferolu znacznie zmniejsza stężenie interleukiny 8 i w następstwie hamuje angiogenezę [8]. Jak wiadomo, witamina E działa również jako antyoksydant, przerywając reakcje łańcuchowe generujące wolne rodniki [9], a zatem i na tej drodze może hamować powstawanie nowych kapilar. Z najnowszych badań wynika także, że witamina E hamuje transkrypcję genu dla VEGF w komórkach czerniaka oraz zmniejsza ekspresję receptorów dla VEGF, przez co uniemożliwia rozwój nowych naczyń [10] (ryc. 1.).

Witamina C

Do tej pory poznano dwa mechanizmy, poprzez które kwas askorbinowy wpływa na angiogenezę. Pierwszy jest uwarunkowany antyoksydacyjnymi właściwościami witaminy, drugi dotyczy stymulacji syntezy kolagenu [4].

Właściwości antyoksydacyjne

Kwas askorbinowy jest inhibitorem peroksydazy wodorowej [4]. Enzym ten katalizuje reakcję powstawania nadtlenku wodoru, który stymuluje proces powstawania nowych kapilar [11, 12]. Udowodniono również, że kwas askorbinowy hamuje aktywację czynnika jądrowego kB (NF-kB) [13, 14] zwiększającego syntezę reaktywnych form tlenu [15], a w dalszym etapie angiogenezę.

Stymulacja syntezy kolagenu

Dowiedziono, że regulacja syntezy kolagenu odgrywa ważną rolę na każdym etapie angiogenezy, a sam kolagen może działać zarówno jako stymulator, jak i inhibitor naczyniotworzenia. W przypadku, gdy migrującym komórkom endotelialnym jest dostępna odpowiednia przestrzeń międzykomórkowa, kolagen odgrywa rolę stymulatora. Odwrotnie, jeśli komórki endotelialne nie mają swobody migracji, kolagen działa jako inhibitor angiogenezy [16, 17].
Kwas askorbinowy pełni ważną funkcję w procesie syntezy kolagenu. Działanie to jest związane z wpływem na transkrypcję mRNA prokolagenu I i III, katalizę posttranslacyjnej hydroksylacji kolagenu, nagromadzeniem monomerów prokolagenu i ich następczym wydzielaniem do przestrzeni międzykomórkowej.
Należy podkreślić, że witaminę C postrzega się jako inhibitor naczyniotworzenia [4], przy czym stopień hamowania angiogenezy przez witaminę C zależy od zastosowanej dawki witaminy. W badaniach in vitro na komórkach śródbłonka wołu podanie witaminy C w dawce 100 nM doprowadziło do częściowego zahamowania tworzenia naczyń, a podanie powyżej 1 µM witaminy C spowodowało całkowite zahamowanie tworzenia sieci naczyniowej.
Przypuszcza się, że wiele czynników związanych z hamowaniem wzrostu i inwazyjności litych nowotworów złośliwych jest istotnie uzależnionych od aktywności kwasu askorbinowego [18], a witamina C może być wartościowym czynnikiem w dodatkowej terapii nowotworowej [19, 20] (ryc. 2.).
Dodatkową zaletą kwasu askorbinowego jest jego rozpuszczalność w wodzie, co z kolei znacznie zmniejsza szansę wystąpienia efektów ubocznych w przypadku dłużej trwającej terapii.

Kwas foliowy

Kwas foliowy, należący do klasy związków zwanych folacynami, jest zbudowany z zasady pterydynowej połączonej z jedną cząsteczką kwasu p-aminobenzoesowego i kwasu glutaminowego.
Kwas foliowy wpływa na wzrost stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu wiążącego proteinę trzecią (IGF-BP3). Sam IGF-BP3 powoduje zmniejszenie ekspresji receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGF-R), zmniejszenie stężenia insulinopodobnego czynnika wzrostu (IGF-II) i co istotne – zmniejszenie stężenia VEGF. Ponadto kwas foliowy powoduje zmniejszenie aktywności kinazy tyrozynowej, która – jak wiadomo – jest wtórnym przekaźnikiem VEGF [21] (ryc. 3.).

Witamina B6

Witaminą B6 nazywa się pochodne pirydyny, takie jak pirydoksyna, pirydoksal i pirydoksamina oraz ich fosforany. Udowodniono już, że 5-fosforal pirydoksalu (PLP), pirydoksal (PL) oraz pirydoksyna hamują angiogenezę. Działania tego nie wykazuje natomiast pirydoksamina [22]. Wiadomo, że PLP jest koenzymem wielu enzymów, w tym polimerazy RNA [23, 24], odwrotnej transkryptazy [25] i polimerazy DNA. Udowodniono także, że witamina B6 moduluje transkrypcję poprzez oddziaływanie na receptory hormonów glukokortykosteroidowych oraz steroidowych [26, 27]. Sugeruje się również, że witamina B6 hamuje syntezę tlenku azotu, który – jak wiadomo – stymuluje proces angiogenezy [28]. Stopień hamowania angiogenezy przez PLP, PL oraz pirydoksyny zależy od zastosowanej dawki. W badaniach in vivo PLP hamuje angiogenezę już w dawkach 25–500 µmol/l, zupełne zahamowanie angiogenezy zaobserwowano po zastosowaniu PLP w dawce 2,5 mmol/l, a w przypadku pirydoksyny 5 mmol/l [22].

Witamina A

Istnieją nieliczne dowody na temat wpływu witaminy A (retinolu) na neoangiogenezę. Satoka i wsp. na podstawie badań nad HNSCC (ang. head and neck squamosus cell carcinoma) udowodnili, że witamina A poprzez hamowanie niektórych czynników angiogennych hamuje proces powstania kapilar. Ponadto hamuje proliferację komórek nowotworowych, zatrzymuje cykl komórkowy, indukuje apoptozę oraz zwiększa wrażliwość komórek nowotworowych na stosowaną chemioterapię. Na podstawie wielokierunkowego działania witaminy A hamującego w rezultacie wzrost nowotworów oraz powstanie przerzutów w następstwie hamowania angiogenezy Satoka i wsp. potwierdzili rolę witaminy A zarówno w prewencji, jak i w terapii HNSCC [29].

Witamina D

Termin witamina D obejmuje grupę steroidów, z których w wyniku przemian biochemicznych powstaje hormon kalcytriol (1a,25(OH)2 D3). Witamina D3 (cholekalcyferol) jest kluczowym czynnikiem, który reguluje mineralizację kości i gospodarkę wapniową w organizmie [30]. Poza tym hamuje proliferację komórek, indukuje zatrzymanie cyklu komórkowego oraz apoptozę komórki. Zgodnie z doniesieniami witamina D3 hamuje również proces angiogenezy [31–35].
Produkt przemian witaminy D – kalcytriol, jest również czynnikiem antyproliferacyjnym [37] i podobnie jak witamina D hamuje proces powstawania nowych kapilar [29, 31, 36, 37] oraz hamuje aktywność proteinaz serynowych i metaloproteinaz, przez co zmniejsza inwazję guza oraz powstanie przerzutów [31]. Na podstawie wielu doniesień wiadomo, że antynowotworowe właściwości witaminy D i jej pochodnych będące rezultatem zahamowania procesu angiogenezy mogą być następstwem różnych mechanizmów działania. Witamina D oddziałuje na receptor VDR, poprzez który regulowanych jest ponad 50 genów. Wiadomo również, że ekspresję VDR wykazują komórki tkanki kostnej i jelit, ale również gruczołu piersiowego, okrężnicy, prostaty, komórki hematopoetyczne, skóry oraz komórki nowotworowe, w tym okrężnicy, prostaty, sutka [36] i czerniaka złośliwego [38]. Wiele doniesień potwierdza, że witamina D może wywierać korzystny efekt w procesie hamowania wzrostu tych nowotworów [38–46]. Udowodniono również, że 1,25(OH)2 D3 hamuje proces powstania i rozwój nowotworu złośliwego pęcherza moczowego i białaczki [47–49].
Na podstawie wyników doświadczeń dotyczących raka wywodzącego się z komórek łuskowatych oraz włókniakoraka zauważono, że po zastosowaniu 1,25(OH)2 D3 dochodzi do zmniejszenia stężenia angiogennej molekuły – angiopoetyny-2. Osborne i wsp. donoszą, że 1,25-dihydroksywitamina D3 hamuje VEGF, a także powoduje regresję powstających kapilar poprzez dodatni wpływ na apoptozę budujących je komórek epitelialnych [31].
Innym mechanizmem działania kalcytriolu, poprzez który może on hamować tworzenie kapilar, jest wpływ na produkcję cytokiny IL-1b [32], a także hamujący wpływ na proces transkrypcji białka tenascin C, które promuje angiogenezę [50]. Tenascin C występuje w komórkach epitelialnych prawidłowych naczyń, jak również w komórkach epitelialnych będących pod wpływem działania nowotworu.
Witamina D również indukuje tioredoksynę wiążącą proteinę drugą. Ekspresja tioredoksyny jest zmniejszona w guzach sutka, żołądka i okrężnicy. Według doniesień proteina druga wiąże i osłabia działanie aktywnej formy tioredoksyny, która kontroluje aktywność niektórych czynników transkrypcyjnych, w tym NF-kB.
Majewski i wsp. wykazali, że 1,25(OH)2 D3 w dawce 0,5 µg/kg/dobę lub 1 µg/kg/dobę znacznie zmniejsza proces angiogenezy. W dawce 1 µg/kg/dobę uniemożliwia przerzuty raka prostaty w modelu szczurzym oraz znacznie hamuje rozwój ogniska nowotworu w płucach [51].
Prowadzone dotąd badania potwierdziły zatem, że kalcytriol hamuje wzrost czynników stymulujących proliferację komórek endotelialnych i powstawanie nowych kapilar. Zalety oddziaływania witaminy D związane z hamowaniem wzrostu guza i powstaniem przerzutów podkreśla dodatkowo fakt, że zwiększa ona wrażliwość komórek nowotworowych na stosowaną chemioterapię [31].
Niestety, efekt uboczny wywołany już w dawkach terapeutycznych, wymaganych do osiągnięcia chemioprewencji, jak hiperkalcemia, hiperkalciuria, czy też wapnienie tkanek miękkich, uniemożliwia terapeutyczne zastosowanie kalcytriolu [30, 36, 37]. Dlatego prowadzone są badania nad wykorzystaniem analogów aktywnej postaci witaminy D3, które również mają antyproliferacyjne właściwości i jednocześnie w znacznie mniejszym stopniu wywołują hiperkalcemię. Nadzieję dają syntetyczne analogii kalcytriolu, tzw. deltanoidy (wśród nich KH-1060, EB-1089, 1-a hydroksywitamin D5) i naturalne hormony jak 25(OH) D3, z których docelowe tkanki, narządy, na przykład prostata, syntetyzują aktywne analogii lokalnie [36, 52]. Furigay i wsp. udowodnili, że naturalny analog witaminy D3 (który jest jednocześnie jej metabolitem), 1,25-dihydroksy-3-epi-witamina D3 (3-epiD3) również hamuje proliferację komórek endotelialnych (zatrzymując je w fazie cyklu komórkowego G0/G1) i przez to hamuje angiogenezę, w większym stopniu powoduje apoptozę komórek i co istotne wywiera minimalny efekt hiperkalcemiczny. Według Furigay i wsp. 3-epiD3 jest potencjalnym inhibitorem wzrostu komórek endotelialnych [37].
Wydaje się, że wpływ deltanoidów na proliferację komórek, apoptozę, różnicowanie i angiogenezę jest wywierany poprzez oddziaływanie na receptor dla witaminy D (ryc. 4.).

Podsumowanie

Sam mechanizm działania poszczególnych witamin jest złożony, tak jak i różne są punkty uchwytu ich działania. Stąd też mają one wpływ na wiele procesów zachodzących w komórkach, w tym na dojrzewanie komórkowe i apoptozę. Bardzo istotnym spośród wszystkich tych mechanizmów jest fakt hamowania przez witaminy procesu neoangiogenezy, warunkującego wzrost nowotworów i powstanie przerzutów. To dodatkowo zwiększa wartość ich działania w odniesieniu do nowotworów. Odpowiednia podaż witamin, w szczególności osobom cierpiącym na nowotwór, jako uzupełnienie stosowanego leczenia chirurgicznego, chemio- i radioterapii mogłaby zatem w sposób istotny opóźnić proces jego rozwoju i zwiększyć skuteczność aktualnie prowadzonej terapii.

Piśmiennictwo

1. Witkowski A, Rużyłło W. Terapeutyczna angiogeneza. Nowe możliwości leczenia choroby niedokrwiennej serca. Kardiol Pol 2003; 58: 328-31.
2. Tosetti F, Ferrari N, De Flora S, Albini A. Angioprevention: angiogenesis is a common and key target for cancer chemopreventive agents. FASEB J 2002; 16: 2-14.
3. Folkman J. Tumor angiogenesis: therapeutic implications. N Engl J Med 1971; 285: 1182-6.
4. Ashino H, Shimamura M, Nakajima H, Dombou M, Kawanaka S, Oikawa T, Iwaguchi T, Kawashima S. Novel function of ascorbic acid as an angiostatic factor. Angiogenesis 2003; 6: 259-69.
5. Parker RA, Pearce BC, Clark RW, Gordon DA, Wright JJ. Tocotrienols regulate cholesterol production in mammalian cells by post- transcriptional suppression of 3-hydroxy-3-methyloglutaryl-coenzyme A reductase. J Biol Chem 1993; 268: 11230-8.
6. Miyazawa T, Inokuchi H, Hirokane H, Tsuzuki T, Nakagawa K, Igarashi M. Anti-angiogenic potential of tocotrienol in vitro. Biochemistry (Mosc) 2004; 69: 67-9.
7. Shono T, Ono M, Izumi H, Jimi SI, Matsushima K, Okamoto T, Kohno K, Kuwano M. Involvement of the transcriptional factor NF-kappaB in tubular morphogenesis of human microvascular endothelial cells by oxidative stress. Mol Cell Biol 1996; 16: 4231-9.
8. Tang F Y, Meydani M. Green tea catechins and vitamin E inhibit angiogenesis of human microvascular endothelial cells through suppression of IL-8 production. Nutr Cancer 2001; 41: 119-25.
9. Traber MG, Packer L. Vitamin E: beyond antioxidant function. Am J Clin Nutr 1995; 62: 1501S-9S.
10. Malafa MP, Fokum FD, Smith L, Louis A. Inhibition of angiogenesis and promotion of melanoma dormancy by vitamin E succinate. Ann Surg Oncol 2002; 9: 1023-32.
11. Brauchle M, Funk JO, Kind P, Werner S. Ultraviolet B and H₂O2 are potent inducers of vascular endothelial growth factor expression in cultured keratinocytes. J Biol Chem 1996; 271: 21793-7.
12. Kuroki M, Voest EE, Amano S, et al. Reactive oxygen intermediates increase vascular endothelial growth factor expression in vitro and in vivo. J Clin Invest 1996; 98: 1667-75.
13. Hirano F, Tanaka H, Miura T, Hirano Y, Okamoto K, Makino Y, Makino I. Inhibition of NF-kB-dependent transcription of human immunodeficiency virus 1 promoter by a phosphodiester compound of vitamin C and vitamin E, EPC-K1. Immunopharmacology 1998; 39: 31-8.
14. Nagao N, Etoh T, Yamaoka S, Okamoto T, Miwa N. Enhanced invasion of Tax-expressing fibroblasts into the basement membrane is repressed by phosphorylated ascorbate with simultaneous decreases in intracellular oxidative stress and NF-kappa B activation. Antioxid Redox Signal 2000; 2: 727-38.
15. Anderson MT, Staal FJT, Gitler C, Herzenberg LA, Herzenberg LA. Separation of oxidant-initiated and redox-regulated steps in the NF-kappa B signal transduction pathway. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91: 11527-31.
16. Ingber D, Folkman J. Inhibition of angiogenesis through modulation of collagen metabolism. Lab Invest 1988; 59: 44-51.
17. Nicosia RF, Besler P, Bonanno E, Diven J. Regulation of angiogenesis in vitro by collagen metabolism. In Vitro Cell Dev Biol 1991; 27: 961-6.
18. Cameron E, Pauling L, Leibovitz B. Ascorbic acid and cancer: a review. Cancer Res 1979; 39: 663-81.
19. Cameron E, Rotman D. Ascorbic acid, cell proliferation, and cancer. Lancet 1972; 1: 542.
20. Cameron E, Pauling L. Ascorbic acid and the glycosaminoglycans. An orthomolecular approach to cancer and other diseases. Oncology 1973; 27: 181-92.
21. Jaszewski R, Khan A, Sarkar FH, et al. Folic acid inhibition of EGFR-mediated proliferation in human colon cancer cell lines. Am J Physiol Cell Physiol 1999; 277: C1142-C8.
22. Matsubara K, Mori M, Matsuura Y, Kato N. Pyridoxal 5-phosphate and pyridoxal inhibit angiogenesis in serum-free rat aortic ring assay. Int J Mol Med 2001; 8: 505-8.
23. Venegas A, Martial J, Valenzuela P. Active site-directed inhibition of E. coli DNA-dependent RNA polymerase by pyridoxal 5’-phoshate. Biochem Biophys Res Commun 1973; 55: 1053-9.
24. Martial J, Zaldivar J, Bull P, Venegas A, Valenzuela P. Inactivation of rat liver RNA polymerases I and II and yeast RNA polymerase I by pyrodixal 5’-phosphate. Evidence for the participation of lysyl residues at the active site. Biochemistry 1975; 14: 4907-11.
25. Basu A, Tirumalai RS, Modak MJ. Substrate binding in human immunodeficiency virus reverse transcriptase. An analysis of pyridoxal 5’-phosphate sensitivity and identification of lysine 263 in the substrate-binding domain. J Biol Chem 1989; 264: 8746-52.
26. Allgood VE, Powell-Oliver FE, Cidlowski JA. Vitamin B6 influences glucocorticoid receptor-dependent gene expression. J Biol Chem 1990; 265: 12424-33.
27. Komatsu SI, Watanabe H, Oka T, Tsuge H, Nii H, Kato N. Vitamin B-6-supplemented diets compared with a low vitamin B-6 diet suppress azoxymethane-induced colon tumorigenesis in mice by reducing cell proliferation. J Nutr 2001; 131: 2204-7.
28. Komatsu S, Yanaka N, Matsubara K, Kato N. Antitumor effect of vitamin B6 and its mechanism. Biochem-Biophys-Acta 2003; 1647: 127-30.
29. Satake K, Takagi E, Ishii A, Kato Y, Imagawa Y, Kimura Y, Tsukuda M. Anti-tumor effect of vitamin A and D on head and neck squamous cell carcinoma. Auris Nasus Larynx 2003; 30: 403-12.
30. van den Bemd GJ, Chang GT. Vitamin D and vitamin D analogs in cancer treatment. Curr Drug Targets 2002; 3: 85-94.
31. Osborne JE, Hutchinson PE. Vitamin D and systemic cancer: is this relevant to malignant melanoma? Br J Dermatol 2002; 147: 197-213.
32. Norman AW, Bishop JE, Bula CM, Olivera CJ, Mizwicki MT, Zanello LP, Ishida H, Okamura WH. Molecular tools for study of genomic and rapid signal transduction responses initiated by 1 alpha,25 (OH)(2)-vitamin D (3). Steroids 2002; 67: 457-66.
33. Verlinden L, Verstuyf A, Van Camp M, et al. Two novel 14-Epi- analogues of 1,25-dihydroxyvitamin D3 inhibit the growth of human breast cancer cells in vitro and in vivo. Cancer Res 2000; 60: 2673-9.
34. Fioravanti L, Miodini P, Caappelletti V, DiFronzo G. Synthetic analogs of vitamin D3 have inhibitory effect on breast cancer cell lines. Anticancer Res 1998; 18: 1703-8.
35. Blutt SE, Polek TC, Stewart LV, Kattan MW, Weigel NL. A calcitriol analogue, EB1089, inhibits the growth of LNCaP tumors in nude mice. Cancer Res 2000; 60: 779-82.
36. Guyton KZ, Kensler TW, Posner GH. Vitamins D and vitamin D analogs as cancer chemopreventive agents. Nutr Rev 2003; 61: 227-38.
37. Furigay P, Swamy N. Anti-endothelial properties of 1,25-dihydroxy-3-epi-vitamin D3, a natural metabolite of calcitriol. J Steroid Biochem Mol Biol 2004; 89-90: 427-31.
38. Hansen CM, Frandsen TL, Brünner N, Binderup L. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D3 inhibits the invasive potential of human breast cancer cells in vitro. Clin Exp Metastasis 1994; 12: 195-202.
39. Schwartz GG, Wang MH, Zang M, Singh RK, Siegal GP. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D (calcitriol) inhibits the invasiveness of human prostate cancer cells. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6: 727-32.
40. Skowronski RJ, Peehl DM, Feldman D. Vitamin D and prostate cancer: 1,25 dihydroxyvitamin D3 receptors and actions in human prostate cancer cell lines. Endocrinology 1993; 132: 1952-60.
41. Miller GJ, Stapleton GE, Hedlund TE, Moffat KA. Vitamin D receptor expression, 24-hydroxylase activity, and inhibition of growth by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 in seven human prostatic cancer cell lines. Clin Cancer Res 1995; 1: 997-1003.
42. Frampton RJ, Omond SA, Eisman JA. Inhibition of human cancer cell growth by 1,25-dihydroxyvitamin D3 metabolites. Cancer Res 1983; 43: 4443-7.
43. Colston KW, Chander SK, Mackay AG, Coombes RC. Effects of synthetic vitamin D analogues on breast cancer cell proliferation in vivo and in vitro. Biochem Pharmacol 1992; 44: 693-702.
44. Cross HS, Pavelka M, Slavik J, Peterlik M. Growth control of human colon cancer cell by vitamin D and calcium in vitro. J Natl Cancer Inst 1992; 84: 1355-7.
45. Shabahang M, Buras RR, Davoodi F, Schumaker LM, Nauta RJ, Evans SR. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 receptor as a marker of human colon carcinoma cell line differentiation and growth inhibition. Cancer Res 1993; 53: 3712-8.
46. Halline AG, Davison NO, Skarosi SF, Sitrin MD, Tietze C, Alpers DH, Brasitus TA. Effects of 1,25-dihydroxyvitamin D3 on proliferation and differentation of Caco-2 cells. Endocrinology 1994; 134: 1710-7.
47. Konety BR, Lavelle JP, Pirtskalaishvili G, et al. Effects of vitamin D (calcitriol) on transitional cell carcinoma of the bladder in vitro and in vivo. J Urol 2001;
165: 253-8. 48. Mangelsdorf DJ, Koeffler HP, Donaldson CA, Pike JW, Haussler MR. 1,25-Dihydroxyvitamin D3-induced differentiation in a human promyelocytic leukemia cell line (HL-60): receptor-mediated maturation to macrophage-like cells. J Cell Biol 1984; 98: 391-8.
49. Vandewalle B, Wattez N, Lefebvre J. Effects of vitamin D3 derivatives on growth, differentiation and apoptosis in tumoral colonic HT 29 cells: possible implication of intracellular calcium. Cancer Lett 1995; 97: 99-106.
50. González-Sancho JM, Alvares-Dolado M, Mun~oz A. 1,25 Dihydroxyvitamin D3 inhibits tenascin-C expression in mammary epithelial cells. FEBS Lett 1998; 426: 225-8.
51. Majewski S, Skopinska M, Marczak M, Szmurlo A, Bollag W, Jablonska S. Vitamin D is a potent inhibitor of tumor cell-induced angiogenesis. J Investig Dermatol Symp Proc 1996; 1: 97-101.
52. Schwartz G. Prostate cancer and vitamin D: from concept to clinic. A ten-year update. in: Vitamin D Endocrin System. Structural, Biological, Genetic and Clinical Aspects. Norman AW, Boulion R, Thomasset M (eds.). Riverside, CA: University of California 2000; 445-50.